Модель новорожденных мышей характеризует заразность SARS

Apr 29, 2023

Nature Communications, том 14, номер статьи: 3026 (2023) Цитировать эту статью

1440 Доступов

35 Альтметрика

Подробности о метриках

Модели на мелких животных представляли собой проблему для изучения передачи SARS-CoV-2: большинство исследователей использовали золотистых хомяков или хорьков. Мыши обладают такими преимуществами, как низкая стоимость, широкая доступность, меньшее количество проблем с регулированием и содержанием, а также наличие универсального набора реагентов и генетических инструментов. Однако взрослые мыши не являются надежными переносчиками SARS-CoV-2. Здесь мы создаем модель на основе новорожденных мышей, которая позволяет передавать клинические изоляты SARS-CoV-2. Охарактеризованы тропизм, репликация дыхательных путей и передача предкового WA-1 по сравнению с вариантами Альфа (В.1.1.7), Бета (В.1.351), Гамма (П.1), Дельта (В.1.617.2), Омикрон. BA.1 и Омикрон BQ.1.1. Мы выявляем межвариантные различия во времени и величине выделения инфекционных частиц от индексных мышей, которые определяют передачу контактным мышам. Кроме того, мы охарактеризовали два рекомбинантных SARS-CoV-2, у которых отсутствуют антагонисты-хозяева ORF6 или ORF8. Удаление ORF8 смещает репликацию вируса в сторону нижних дыхательных путей, что приводит к значительному замедлению и снижению передачи вируса в нашей модели. Наши результаты демонстрируют потенциал нашей модели на неонатальных мышах для характеристики вирусных и хозяйских детерминант передачи SARS-CoV-2, одновременно раскрывая роль вспомогательного белка в этом контексте.

Несмотря на всемирные усилия по вакцинации и повышение естественного иммунитета, новые варианты SARS-CoV-2 продолжают заражать и отягощать здоровье миллионов людей. Прошлые варианты, вызывающие обеспокоенность, включают Альфа (B.1.1.7), Бета (B.1.351), Гамма (P.1), Дельта (B.1.617.2) и Омикрон (B.1.1.529), а суб- линия XBB.1.5 в настоящее время доминирует в первой половине 2023 года1. Варианты различаются ключевыми генами в вирусном геноме, включая Spike (S), ORF1a, ORF1b, нуклеокапсид (N), ORF3a, ORF6, ORF7a, ORF8, ORF9b, Envelope (E ) и Мембрана (М). Большое внимание было уделено изменениям в Спайке, поскольку этот гликопротеин оболочки является антигеном, нацеленным на большинство стратегий вакцинации на сегодняшний день2, и играет ключевую роль в проникновении вируса в клетки3. Другими ключевыми «горячими точками», которые накапливают мутации в вариантах SARS-CoV-2, являются вспомогательные белки, из которых SARS-CoV-2 кодирует 8, а некоторые служат антагонистами противовирусного ответа хозяина, в первую очередь выработка и ответ интерферона I типа4,5,6 . Наши знания об ORF SARS-CoV-2 основаны на выводах о функциональном сходстве с SARS-CoV-1 и другими коронавирусами, а также на функциональных исследованиях с использованием конструкций сверхэкспрессии кДНК ORF или полностью рекомбинантных SARS-CoV-27,8,9,10. Большое количество случаев заражения SARS-CoV-2, совпадающее с появлением новых вариантов, вызвало обеспокоенность по поводу усиленной передачи этих вариантов, что создает серьезные последствия для разрешения пандемии COVID-1911.

Молекулярная характеристика вариантов SARS-CoV-2 важна для нашей способности разрабатывать соответствующие противовирусные стратегии. Предыдущие исследования охарактеризовали варианты SARS-CoV-2 путем оценки связывания и аффинности рецепторов, динамики ухода антигена и репликации, а также патогенеза и уклонения от иммунитета12,13. Однако сравнительные исследования вариантов передачи и молекулярных механизмов, регулирующих различия в передаче конкретных вариантов, все еще недостаточны. Частично это связано с ограничениями, присущими современным моделям животных, таким как хорьки или хомяки. Несмотря на то, что модели являются отличными для изучения патогенеза и передачи SARS-CoV-214,15,16, они требуют специального содержания, количество контактирующих животных на один индекс ограничено, им не хватает видоспецифичных реагентов и они не имеют или имеют ограниченную доступность генетических манипуляции для проведения механистических исследований факторов передачи хозяина. Напротив, мыши представляют собой универсальный и легкодоступный набор генетических инструментов, а реагенты широко доступны; тем не менее, взрослые мыши не являются эффективными переносчиками респираторных вирусов, таких как вирусы гриппа, несмотря на то, что они восприимчивы к инфекции17. Ранее мы преодолели это препятствие для вируса гриппа, используя новорожденных мышей17, модель, которая использовалась для изучения бактериальной инфекции более 30 лет18,19 и передачи вируса в течение 7 лет17,19,20,21,22. Модель также успешно применялась другими учеными для изучения передачи парвовируса у мышей23. Наше предыдущее исследование выявило различия в передаче штамма вируса гриппа, роль гуморального иммунитета в защите передачи вируса гриппа и влияние экспрессии сиалидазы при коинфекции вируса гриппа и стрептококковой пневмонии17. Однако модель для SARS-CoV-2 не установлена.